世界最强X射线激光建功：破解细胞信号传导密码

中科院上海药物研究所徐华强研究员领衔的国际交叉团队经过联合攻关，成功解析了磷酸化视紫红质（Rhodopsin）与阻遏蛋白（Arrestin）复合物的晶体结构，并破解了负责关闭GPCR传导信号的磷酸化密码。7月27日，相关研究成果以封面文章发表于《细胞》杂志。

生命的功能是依靠信号传导密码来体现或来执行的。G蛋白偶联受体（GPCR）是人体内最大的细胞膜表面受体家族，通过G蛋白和阻遏蛋白这两条主要信号通路，承担着细胞信号转导的“信号兵”的职责。当受到外界信号刺激，GPCR激活G蛋白发出“开放”信号。而“关闭”信号的则来自于磷酸化密码——GPCR尾部一旦被磷酸化，随即将激活阻遏蛋白并与之形成紧密结合为复合物，从而关闭传导信号。因此鉴定与解释GPCR磷酸化密码是当今细胞信号传导领域的重要科学问题。

据悉，徐华强领衔的交叉团队在2015年成功解析GPCR与阻遏蛋白复合物的完整复合体结构的基础上，对于该结构的尾部高分辨率结构与磷酸化机制展开攻关。

“我们利用世界上最强X射线激光，看清楚了复合晶体的尾部结构信息，并从中解析了其尾部磷酸化招募并与阻遏蛋白结合的过程。”徐华强将研究过程比喻为生命密码的层层解密，“为了验证磷酸化密码的普适性，我们试验了96%的GPCR蛋白，发现70%-80%GPCR的“关闭”信号都由磷酸化密码控制。”最后通过一系列验证生物学功能验证，GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密码就此破解——GPCR通过其尾部氨基酸的磷酸化招募并与阻遏蛋白结合，同时发现该密码对整个GPCR蛋白组具有普遍性。

据了解，结构生物学的重大突破往往与同步辐射光源+X射线自由电子激光的组合密切相关。目前全球已有6个这样的组合，分别位于德国、美国、日本、韩国、瑞士和意大利。 “我们非常期待我国自有的重大科技基础设施，如正在建设与推进中的软X射线与硬X射线自由电子激光装置。”徐华强表示，“这些大科学平台能够为科学家提供更先进、丰富的综合实验手段。”

据介绍，这项研究获得国家“重大新药创制”重大专项、973、先导专项以及国际项目等基金的资助。合作研究机构包括加拿大多伦多大学、斯克利普斯研究所、德国Desy自由电子激光科学中心、德国汉堡超快成像中心、加州大学洛杉矶分校、南加州大学、上海科技大学和范德堡大学等。

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